Lizzy Caplan rövid idő alatt virágzó karriert épített, mely a munkák széles skáláját öleli fel. Janis Ian megformálása a Paramount „Bajos csajok” c. sikerfilmjében hozta mg az áttörést számára, és kiváló alakítást nyújtott J.J. Abrams roppant sikeres „Cloverfield” c. filmjében. Munkái egyértelműen tükrözik színészi sokoldalúságát és bizonyítják, hogy televíziós vígjátékban és filmdrámában egyaránt helye van.
A „True Blood - Inni és élni hagyni” c. sorozat mellett játszott „A spanom csaja” c. Lionsgate mozifilmben Kate Hudson, Alec Baldwin és Dane Cook oldalán. Ezen kívül Caplan nemrég szerepelt a „Crossing Over” c. filmben Harrison Ford, Sean Penn és Ray Liotta oldalán. Caplan további friss filmszerepei többek között a „Love Is the Drug” c. független film, melynek bemutatója a 2006-os Slamdance Filmfesztiválon volt. Játszott a Gary Walkow rendezte „Crashing” c. indie-filmben Campbell Scott oldalán. Jelenleg a „The Last Rites of Ransom Pride” c. független filmet forgatja, melyben szereplőtársai Jon Foster, Scott Speedman és Dwight Yoakum.
A televízióban Caplan dolgozott továbbá Mike Scullyval, Mike White-tal, Seth MacFarlane-nel és Judd Apatow-val. Tavaly főszerepet játszott a CBS David Crane és Jeffery Klarik által írt vígjátéksorozatában, a „The Class'”-ben. Caplan ezért a szerepéért elismerő kritikákat kapott és a Daily Variety beválasztotta a „10 színész, akit nézni kell” közé, az Entertainment Weekly az ígéretes tehetségek közé és a The Insider „Az ősz új csillagának” nevezte. A „The Class” sorozatot megelőzően Caplan játszott Marta Kaufman WB-sorozatában a „Related”-ben, a Fox „Az őrangyal” és „Undeclared” c. sorozataiban, illetve az NBC „Különcök és stréberek” c. sorozatában.