Lois Smith James Dean oldalán debütált a filmvásznon Elia Kazan „Édentől keletre” c. filmjében. Már korábban megkezdte tanulmányait a legendás  Lee Strasberggel annak Színészstúdiójában (Actors Studio), és azóta sokat játszott mind színpadon mind pedig filmekben.  
Ms. Smitht kétszer jelölték Tony-díjra az „Érik a gyümölcs” és a „Buried Child” c. filmekben nyújtott alakításaiért. Mindkét produkciót a chicagoi Steppenwolf Theatre Company állította színpadra, ahol Ms. Smith társulati tag. Nemrég látható volt Harris Yulin off-Broadway rendezésében Horton Foote „The Trip to Bountiful” c. drámájában. Ez utóbbi alakításával megnyerte Drama Desk-, az Outer Critics Circle-, az Obie-, és a Lucille Lortel-díjat.
Televíziós szerepei többek között a „The United States Steel Hour” (amelyben John Cassavetesszel játszott) a „Naked City” (melyben George C. Scott oldalán szerepelt), a „Frasier”, és az „Esküdt ellenségek: Bűnös szándékok” c. sorozatok. Tévéfilmjei Katja von Garnier „Vasakaratú angyalok” és Joseph Sargent „Skylark” c. filmjei.
A Bob Rafelson „Öt könnyű darab” c. filmjében Jack Nicholson mellett nyújtott alakításáért megkapta a National Society of Film Critics-től a Legjobb női mellékszereplő díját. Több tucat filmje között van Sean Penn „Ments meg, Uram!” és „Az ígéret megszállottja” c. filmjei; Steven Spielberg „Különvélemény” (melyben Tom Cruise oldalán játszott)c. filmje; Jan De Bont „Twister” c. filmje; Jocelyn Moorhouse „A szerelem színei” c. filmje; Paul Mazursky „Következő megálló: Greenwich Village” c. filmje; Daniel Petrie „Resurrection” c. filmje; Adrian Lyne „Kamaszlányok” és „Végzetes vonzerő” c. filmjei; Bob Rafelson „Fekete özvegy” c. filmje; Peter Weir „Zöldkártya” c. filmje; Jon Avnet „Sült zöld paradicsom” c. filmje; Joel Schumacher „Összeomlás” c. filmje; és a „Hollywoodland” Diane Lane oldalán, valamint a hamarosan megjelenő John Madden-film, a „Killshot”.  Egyéb megjelenés előtt álló munkái  többek között George LaVoo „A Dog Year” Jeff Bridges oldalán és egy még címnélküli produkció Nicole Holofcener rendezésében és Katherine Keener főszereplésével.