Karrierje kezdetén úgy tűnt, hogy William Sanderson gyakorlatilag specializálódott az általa „préri-gaztevőnek” titulált szerepkörre. Mindez megváltozott két jól sikerült szereplőválogatás után, melyeken William megmutatta sokoldalúságát, és melyek nemzeti hírnévhez juttatatták.  Ridley Scott rendező a „Szárnyas fejvadász” c. ma már klasszikusnak számító sci-fijében ráosztotta a zseniális elméjű, ám szelíd játékkészítő szerepét. Nem sokkal ezután egyetlen vendégszereplése nyolcévi munkához juttatta Larry, egy fura erdei ember szerepében a „Newhart” c. népszerű vígjátéksorozatban, ahol végre megcsillanthatta komikus tehetségét.
William a Tennessee-i Memphisben nőtt fel; édesanyja általános iskolai tanár, édesapja tájépítő mérnök volt. Már kisgyerekként szívesen szerepelt és tehetségét arra használta, hogy koncertekre és sporteseményekre lógjon be, végül pedig Graceland-be, ahol meghallgathatta hősét, Elvist, amint az zongorán játszik egy balladát.  William két évet szolgált a hadseregben, majd a Southern Methodist University-n tanult, ahol BBA fokozatot szerzett, végül pedig JD jogi diplomát a Memphis-i Egyetemen. Az ügyvédi vizsgáját már nem tette le; helyette elutazott New York-ba, hogy színészetet tanuljon.  Ott a híres Herbert Berghof és William Hickey mellett gyakornokoskodott és hamarosan kitűnt számos off-Broadway produkcióban illetve független filmszerepben. Nemsokára szemet vetett Hollywoodra.
William nagy mennyiségű és sokszínű szerepajánlatot kapott, rendszerint A-listás hollywoodi sztárok mellett. A 80-as években szerepelt a „Hagymaföld”, a „Magányos farkas”, a „Szénbányász lánya”, és a „Párbaj a városban” c. filmekben.  A 90-es években munkássága újabb színekkel gazdagodott, miután olyan mozifilmekben játszott, mint a „Vadászat életre-halálra”, a „The Rocketeer”, a „Wagon's East” (John Candy utolsó filmje), a John Grisham által írt „Az ügyfél” (mely haza szólította Memphisbe), „Az utolsó emberig”, ahol többek között Bruce Willis-szel játszott együtt. A „Stanley's Gig” c. filmmel, melyben a címszerepet alakította megrendítő hitelességgel Fay Dunaway oldalán, bebizonyította azt, ami ismerőinek nem volt újdonság: hogy vezető színészként is megállja a helyét. Friss munkái között megtalálható a „Treasure Of Painted Forest” c. családi film, „A szeszcsempész meg a fia” Kris Kristoffersonnal, és a „Pretty Ugly People” c. dráma
William folyamatosan és ügyesen mozog a film és a televízió között; játszott már a „Vészhelyzet”, az X-akták”, a „Monk- A flúgos nyomozó”, a „Life/Életek”, és a „Nyomtalanul” c. sorozatokban. Televíziós filmjei és mini-sorozatai között van a díjnyertes „Texasi krónikák: Lonesome Dove”, és ennek  második része  „A hóhér dala”, amelyben Tommy Lee Jones oldalán játszott;  két TV film John Frankenheimerrel: a „Wallace” és a  polgárháborús eposz az „Andersonville”;  a Stephen King  által írt „Sometimes They Come Back”; a „Babylon 5: Baljós lelet; Louis L'Amour „Lángoló préri” c. filmje; és a  „Monte Walsh : Az utolsó cowboy” Tom Selleckkel.
William kollégáival megosztva megkapta az Amerikai Filmintézet (AFI) Legjobb szereposztás díját a „Deadwood”-ért, és ugyanilyen örömmel vette tudomásul, amikor a Cracked Magazine beválasztotta ’2006 Tizenöt legviccesebb embere’ közé, ahol azt írták, hogy „komikus szín”, melyet a sorozatnak kölcsönöz „nagyon megéri az egy órát”. Mivel a sci-fi-, a western- és a vígjátékrajongók is egyaránt kedvelik, Williamnak ritka, generációkon átívelő, mindkét nemet felvonultató rajongói tábora van.
William serényen dolgozik a filmes és televíziós munkák szünetében is: számos rajzfilmfigurához, rádióreklámhoz és hangos könyvhöz kölcsönözte már a hangját. Ő és felesége részben a californiai burbanki otthonukban részben a pennsylvaniai Harrisburgben élnek.